Maailma inimestele peale surutud mRNA ja DNA geeniravimite “lõimekiiruse” väljatöötamine ja heakskiitmine on toonud kaasa miljoneid teatatud vigastusi ja tuhandeid surmajuhtumeid rahvatervise andmebaasides, nagu VAERS (USA), EudraVigilance (EL), Kollane kaart (UK) ja teised.
Abstraktne
Vaatlen alljärgnevalt mõningaid avalikult kättesaadavaid dokumente Pfizeri mittekliinilise arenguprogrammi kohta ning juhin tähelepanu selle puudustele, vigadele ja lünkadele, mis olid ilmsed, kuid mida reguleerivad asutused ega muud tervishoiuasutused kunagi kahtluse alla ei seadnud. Kogu eelkliinilise programmi põgusat olemust võib kokku võtta järgmiselt: “Me ei leidnud mingeid ohutussignaale, sest me ei otsinud neid.” Ohutusuuringute väljajätmine, mida peetakse standardiks või isegi kohustuslikuks ning ebaausus nendes uuringutes, mis viidi läbi, on nii ilmsed ja silmatorkavad, et neid ei saa seostada tootjate ja reguleerivate asutuste ebakompetentsusega. Tegemist ei ole isegi mitte tahtliku hooletuse küsimusega, vaid teadliku toimimisega.
Geeniteraapia mittekliinilise hindamise programmi ulatus ja adekvaatsus koos lühikese aruteluga asjakohaste õigusraamistike üle.
Antud teaduslikus ettekandes ei süvene sügavalt konkreetsete uuringute tulemuste ülevaatamisse. Eesmärk on illustreerida ravimite väljatöötamise ja heakskiitmise protsessi täielikku lagunemist, reguleerivate asutuste šokeerivat hooletust.
Selle läbivaatamise käigus esitan meditsiinikirjandusele tuginedes järgmised järeldused:
- Pfizeri programm ei sisaldanud heakskiidetud toote (mRNA SARS-CoV-2 geeniteraapia/geeniravi) kõigi komponentide põhjalikku otspunkttesti. Selle asemel kasutati Ameerika Ühendriikide FDA-le esitatud dokumendipaketis sisalduvates uuringutes mitmeid toote variante ja analooge, mille võrreldavust tegeliku geeniravimi ohutust ja tõhusust ei tõestatud ega hinnatud. Seega ei saa nende uuringute põhjal tooteohutust hinnata.
- Ravimi toksilisuse peamine määraja on selle levik kehas. Pfizeri SARS-CoV-2 mRNA eksperimentaalse geeniteraapia toimeainega ei uuritud seda olulist aspekti kunagi!
- Pfizer väitis, et puudub potentsiaal “vaktsiinist põhjustatud haiguste parandamiseks”, mis põhineb SARS-CoV-2-st haigestunud loomaliikide uuringutel.
- CDC, FDA ja Pfizer valetasid kõik selle kohta, et “vaktsiin jääb süstekohta”; nad teadsid kogu aeg, et uuritava mRNA geeniravimi jaotumist kogu kehas tuleb oodata.
- Pfizer jättis peamised ohutustestide kategooriad üldse vahele.
- Pfizer kasutas regulatiivsete suuniste ebaausat ja omakasupüüdlikku tõlgendamist, et õigustada rutiinsete ohutustestide jaoks vajalikke otseteid.
- Nii FDA kui ka Pfizer teadsid geeniteraapia ravimitega üldiselt seotud peamistest toksilisustest ja seetõttu ei saa nad väita, et puuduvad ennetavad teadmised nendest riskidest konkreetse geeniteraapia ravimiga. See viitab tahtlikule pettusele ja kokkumängule Pfizeri ja reguleerivate asutuste vahel, kes kavatsesid selle testimata ohtliku toote turule tuua.
Üldiselt käitusid nii tootja kui ka reguleerivad asutused väga ebaausalt ning püüdsid suruda täiesti uudset tehnoloogiat ja toodet miljonitele inimestele, ilma et nad viiksid läbi ühtegi ohutushinnangut.
Taust
Farmatseutiline teadus- ja arendustegevuse protsess on reguleeritud ja jagatud mitmeks etapiks, mille eesmärk on vähendada uute ravimite riski, vähendada inimestele kahju tekitamise võimalust ning tagada piisav arusaam ravimi riskidest ja eelistest igal sammul. Selle protsessi algstaadiumis on eelkliinilised uuringud, kus ravimit või bioloogilist toodet testitakse rakuliinidel, väikestel loomadel (nt hiirtel ja rottidel) ja suurematel loomadel (nt ahvidel). Eelkliiniliste uuringute eesmärk on näidata, et uuel ravimil on kavandatud toimimisviis, ning iseloomustada ohutust ja efektiivsust tasemel, mis on piisav, et otsustada, kas kliinilised uuringud on õigustatud.
Vaktsiinide puhul mittekliiniline faas ainus arenguetapp, kus ohutust ja toksilisust ametlikult hinnatakse.
USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) annab juhiseid erinevate arenguetappide kohta, mida on kirjeldatud FDA suunistes tööstuse väljaannetes [1] ja mida koordineeritakse rahvusvahelise ühtlustamise konverentsi (ICH) kaudu. Tavapäraste ravimite (väikesed molekulid) ja bioloogiliste toodete, sealhulgas vaktsiinide kohta on välja antud eraldi suunised. Keerukamate platvormide puhul, nagu ravimi-seadme või ravimibioloogia kombinatsioonid, kohaldatakse sõltuvalt valmistoote koostisest rohkem kui ühte suunist.
Alates 2013. aastast on FDA avaldanud juhiseid, mis puudutavad konkreetselt ja eraldiseisvalt geeniteraapia platvorme. Viimased FDA juhised geeniteraapia toodete varajase faasi testimise kohta avaldati 2015. aastal [2]. Selle juhendi ja FDA seisukoha asjakohaseid aspekte selle ravimiklassi kohta arutan selle teadusettekande ülevaate punktis 2.7, mis näitab, mida FDA ja tootjad teadsid klassiga seotud riskidest enne 2020. aastat.
Iga uue ravimi arenguprogrammi täpne ulatus lepitakse kokku tootja ja FDA vahelistel kohtumistel. Üldiselt, mida uudsem on uus ravimi- või bioloogiliste ainete üksus, seda rangem ja ulatuslikum on nõutav testimine, sest uudsete ravimite puhul ei ole riskid veel hästi iseloomustatud ja asjakohased ohutusandmed varasematest kogemustest sarnaste toodetega on hõredad. Tuleb hinnata arvukalt tundmatuid riske, mis võivad põhjustada patsientidele võimalikku kahju, ning edasistes uuringutes tuvastatud riske tuleb edasistes uuringutes põhjalikult iseloomustada, et lõpuks oleks võimalik läbi viia hästi informeeritud riski/kasu hindamine.
Vajaduse korral tuleb ravimit või bioloogilist toodet pidada ohtlikuks, kuni see ei ole tõendatult osutunud ohutuks. Väide, et midagi on ohutu puhtalt teoreetilistel põhjustel või seetõttu, et “kõik geeniravimid on ohutud”, ei ole meditsiiniliselt ega eetiliselt vastuvõetav. Lisaks tuleb märkida, et FDA ei ole lubanud testida kandidaattoote erinevaid versioone sama uuritava uue ravimi (IND) rakenduse alusel. Mittekliiniline testimisstrateegia hõlmab toote ja selle komponentide iseloomustamist järgmistes üldistes uurimiskategooriates (millest igaüks on käesolevas artiklis edasi käsitletud):
- farmakokineetika, mis puudutab ravimi omastamist kehasse sattumist, jaotumist ja organismist kõrvaldamist;
- farmakodünaamika, st ravimi toimemehhanism, sealhulgas esmased ja sekundaarsed (sihtmärgist väljas) toimed;
- ohutusfarmakoloogia ja toksikoloogia, sealhulgas peamiste elundiklasside riskide iseloomustamine: südame-veresoonkonna ja kesknärvisüsteem, maks, neerud ja veri, samuti muud elundisüsteemid, mis on valitud tooteklassi või selle komponentide teadaolevate või prognoositavate mõjude põhjal;
- genotoksilisus, st ravimi kalduvus kahjustada geneetilist materjali (DNA);
- kantserogeensus (kalduvus põhjustada vähki);
- reproduktiivtoksikoloogia, mis puudutab toksilisust reproduktiivorganitele või arenevale fœtusele. Seda tuleb hinnata enne, kui ravimit saab manustada reproduktiivse potentsiaaliga inimestele;
- muud tüüpi uuringud, mille eesmärk on iseloomustada riski, mis põhineb ohutussignaalidel, mis on tuvastatud mis tahes eespool nimetatud esialgses uuringus.
Oluline on märkida, et kuigi ülemaailmsed asutused, nagu Maailma Terviseorganisatsioon, võivad avaldatud soovituste kaudu esitada tehnilisi või teaduslikke arvamusi, Ameerika Ühendriikides on FDA-s ainus asutus ravimite / bioloogiliste ravimite arendamise reguleerimiseks ja uute toodete heakskiitmiseks.
[Kuigi FDA meditsiinilise määratlused ja meditsiinimõisted (nt millised ravimid liigituvad vaktsiinideks, millised geeniteraapiaks/geeniravimiteks ja millised mitte) ei kuulu antud regulaatori pädevusse, kuna tegemist ei ole seadusandaja. Isegi, kui FDA oleks seadusandja, siis ei ole antud regulaatori määratlused siduvad väljaspool Ameerika Ühendriike nagu Euroopa Nõukogu 47 liikmesriiki.]
Pfizeri mittekliiniline programm SARS-CoV-2 mRNA geeniteraapia jaoks
Mõned dokumendid, mida FDA kasutas Pfizeri mRNA-põhise SARS-CoV-2 geenitraapia erakorralise loa (EUA) heakskiitmiseks USA-s, saadud vabaduse või teabe taotluste ja kohtuasjade kaudu, ületades FDA ja Pfizeri ettepanekud hoida seda teavet salajas 75 aastat.
Ühe paketi nendest prekliinilistest kohtuprotsessidest käsitlevatest dokumentidest, mis ulatuvad 466 leheküljeni, sai Judicial Watch tervishoiu- ja inimteenuste osakonnast [3].
Pfizeri programm ei sisaldanud lõppkinnitustoote kõigi komponentide põhjalikku lõppkatset:
Heakskiitmispaketis sisalduvad uuringud hõlmasid toote erinevaid versioone, millel ei olnud võrreldavaid hinnanguid; seega ei saa toote ohutust põhjalikult hinnata. FOIA dokumentides [3] sisalduva “Mittekliinilise mooduli” leheküljel 6 on märgitud järgmine tekst (rõhuasetus lisatud):
BNT162b2 (BioNTechi koodnumber BNT162, Pfizeri kood PF-07302048) on COVID-19 ennetamiseks mõeldud uurimisvaktsiin, mille on põhjustanud SARS-CoV-2. BNT162b2 on nukleosiid modifitseeritud mRNA (modRNA), mis väljendab täispikka S [spike valku] kahe proliini mutatsiooniga (P2), et lukustada transmembraanne valk antigeeniliselt optimaalsesse prefusiooni konformatsiooni …. Vaktsiin on formuleeritud lipiidide nanoosakestes (LNP). LNP koosneb neljast lipiidist: ALC-0315, ALC-0159, DSPC ja kolesterool. Muud abiained preparaadis on sahharoos, NaCl, KCl, Na2HPO4ja KH2PO4. BNT162b2 jaoks valitud annus, mille efektiivsus on näidatud faasi 2/3 kliinilises hindamises ja mis on ette nähtud kaubanduslikuks kasutamiseks, 30 μg manustatud kiirsõnumside manustamist kahe annusena, mis on manustatud 21-päevase vahega.
Ülaltoodud tootekirjeldusest nähtub, et see täiesti uudne platvorm koosneb uutest patenteeritud bioloogilistest/geneetilistest ja keemilistest komponentidest “kasuliku koormuse pluss kandevahendi” struktuuris. Kui keerulised tooted sisaldavad ravimite ja bioloogiliste ravimite kombinatsioone või bioloogilisi ravimeid ja uudseid toimeaineid, mis ei jää süstekohta nagu Pfizeri toote puhul, on tootja kohustatud hindama kõigi komponentide ohutust eraldi ja ka lõplikus kokkupandud versioonis, mis on ette nähtud inimeste arenguetappideks [4].
FOIA dokumendi samal lehel selgitatakse veel:
Mittekliinilistes uuringutes testiti kahte BNT162b2 varianti; määratud “variant 8” ja “variant 9” (vastavalt V8 ja V9). Variandid erinevad ainult nende koodoni optimeerimise järjestustes, mis on mõeldud antigeeni ekspressiooni parandamiseks, vastasel juhul on kodeeritud antigeenide aminohappejärjestused identsed. Kliinikus on hinnatud ainult BNT162b2 (V9), see on praegu EUA alusel lubatud ja selle BLA taotluse objektiks on see BLA taotlus.
Ülaltoodud väide on vale, vähemalt kliiniliste testide osas. FOIA avaldatud kliiniliste uuringute ülevaates selgus, et Pfizer IND # 19736 ühte uuritava uue ravimi rakendusse lisati vähemalt 4 erinevat toimeaine varianti:
- SARS-CoV-2 ogavalk; MP: Ma ei näe kliinilisi uuringuid pakendis mainitud valgu enda kohta – ainus koht, kus ma leian fraasi “SARS-CoV-2 Spike Protein”, on kirjanduse viidetes.
- BNT162a1: modifitseerimata mRNA (uRNA; variant RBL063.3);
- BNT162b1: metüülpseudouridiini modifitseeritud mRNA (modRNA; variant RBP020.3);
- BNT162b2: metüülpseudouridiini modifitseeritud RNA (modRNA; variant RBP020.2);
- BNT162c2: ise võimendav modifitseerimata mRNA (saRNA; variant RBS004.2)
Igat tüüpi mRNA-d saab tarnida samade lipiidide nanoosakeste abil, mis koosnevad ALC-0315, ALC-0159, distearoüülfosfatidüülkoliinist (DSPC) ja kolesteroolist [5]. BioNTechi poolt välja antud uurija brošüüri kohaselt, mille FOIA sai Austraalia reguleerivalt asutuselt (TGA), kasutati 2020. aasta augusti seisuga mitmes riigis mitmes kliinilises uuringus mitut RNA, modRNA ja saRNA versiooni [6]. Lisaks oli Pfizeri I faasi kliinilises uuringus kasutatud katseartikkel BNT162b1 b2 variandi asemel [7]. Samuti nähtub 1./2.3. faasi kliinilise uuringu protokollist ja selle muudatustest, et uued versioonid, mida eespool nimetatud IND taotluses ei mainitud, lisati ilma nende koostist või uusi katseid selgitamata (nt 2021. aastal lisati protokolli ajakavasse Lõuna-Aafrika spetsiifiline mRNA uurimisravimi variant).
Kuigi toote mitme versiooni kasutamine varases arengujärgus on sageli vältimatu, peetakse iga keemilist või bioloogilist üksust toote heakskiitmise eesmärgil siiski õiguslikult eraldiseisvaks. Seetõttu võivad lõpliku versiooni täpsele spetsifikatsioonile mittevastavate toote versioonidega läbi viidud uuringud olla ainult viimase heakskiitmiseks toetavaks teabeks, kuid neid ei tohiks kunagi pidada lõplikeks ja piisavateks testideks lõpptootega seotud ohutus- või efektiivsusnõuete kohta.
2021. aasta septembris andis FDA välja juhendi eelnõu pealkirjaga Raku- või geeniteraapia toote mitme versiooni uurimine varajase faasi kliinilises uuringus [8], milles öeldakse, et iga toote versioon vajab eraldi IND rakendust. Selle suunise joonealuses märkuses vabastatakse sellest nõudest siiski “nakkushaiguste ennetamiseks mõeldud vaktsiinid”.
Ei selgitata, miks see erand tehakse, ja selle erandi jaoks ei ole mõeldavat teaduslikku ega õiguslikku alust, välja arvatud see, et FDA oli juba meelevaldselt lubanud seda enneolematut kõrvalekallet regulatiivsest standardist ja hiljem vajas nende rööbaste katmiseks. Tegelikult ei kehti see regulatiivne “erand” isegi Pfizeri SARS-CoV-2 “vaktsiini” kohta, kuna toode ei takista nakkust ega haiguse ülekandumist. Kas ainuüksi haiguste väidetav ennetamine on piisav seisund? Lõppude lõpuks on iga uus ravim mõeldud tegema midagi sellist nagu haiguse ennetamine, kuid ainult vähesed teevad seda edukalt.
Pfizer väidab, et BNT162b2 esmast farmakoloogiat, levikut, ainevahetust, ohutust ja immunogeensust uuriti in vitro ja in vivo hiirtel, rottidel ja reesusahvidel, samuti mitmetes rakukultuuri analüüsikatsetes. Kokku lisati mittekliinilisse pakendisse 18 uuringut, millest 7 olid V9 nukleotiidjärjestuse variandi jaoks; need hõlmasid ühte uuringut, mis ei vastanud headele laboritavade eeskirjadele [9] ning seetõttu ei oleks tohtinud neid pidada regulatiivseks heakskiitmiseks ja märgistamiseks vastuvõetavaks. Kuus kaasatud uuringust puudutasid kahte neljast lipiidide abiainet,ALC-0315 ja ALC-0159. Teisi Lipiidide nanoosakeste platvormi (LNP) sisalduvaid lipiide, nimelt distearoüülfosfatidüülkoliini (DSPC) ja kolesterooli ei uuritud. Pfizer ja regulaatorid väitsid mujal, et DSPC ja kolesterool on “looduslikult esinevad”, mis üldiselt on tõsi. Kuid looduses ei esine kumbagi Pfizeri tootes kasutatava lipiidide nanoosakeste koostise osana.
Tegelikult viitavad mõned Moderna väljaanded kolesterooli analoogidele, mis asendati kolesterooliga, et parandada tungimist rakku [10]. Pfizeri dokumendid ei selgita, millist kolesterooli vormi kasutatakse ja kuidas see on sõnastatud. Biosobivuse, bioloogilise sarnasuse või toksilisuse katseid ei tehta.
Lipiidide abiainete kuuest uuringust neli olid lipiidide preparaatide jaoks, mis olid “võrreldavad LNP-ga BNT162b2-s”, ja kaks uuringut ei vastanud GLP-le. Dokumendis ei ole kusagil selgitatud, kuidas need teised sõnastused erinesid heakskiidetud tootes sisalduvast LNP lõplikust sõnastusest ja kuidas see määrati kindlaks väljaspool Pfizeri väidet, et need olid tõepoolest võrreldavad. Seetõttu on ainult 9 selle pakendi 18 uuringust otseselt seotud litsentseeritud tootega või lõpptoote täpselt kindlaksmääratud komponentidega.
Kuigi tehti mõningaid piiratud toksilisuse uuringuid, ei uuritud toimeaine mRNA täielikku farmakokineetikat kunagi!
Uuringutes, mille eesmärk oli kontrollida, kas geeniravimi süst jääb süstekoha lähedale või liigub kogu kehas, ei kasutanud Pfizer kaubandusliku “vaktsiini” esindajat testartiklit, mille nimi on BNT162b2 ja mis sisaldab metüül-pseudouridiini modifitseeritud mRNA kodeeringut täispikkuses naastuvalgu jaoks, millel on kaks proliinimutatsiooni (P2). Selle asemel Pfizer uuritud biodistribution manustades “mod[ified] RNA kodeerimine lutsiferaasi formuleeritud LNP võrreldav BNT162b2 trace kogused [3H]-CHE [kolesterüülheksadetsüületer] kui mõõdetav etikett” [3, lk 10] hiirtele ja rottidele – see tähendab “asendusemadus” mRNA, mis kodeerib pigem lutsiferaasi ensüümi kui SARS-CoV-2 ogavalku.
Selle uuringu tulemused on kokku võetud joonisel 1 allpool. Pfizer ja FDA lihtsalt eeldavad, et tõeline geeniravim näitab sama jaotusmustrit, sest selle lipiidide koostis on identne [3, lk 43] (rõhk lisatud):
Maksa jaotumist vahendavad tõenäoliselt LNP-d, mis sisenevad vereringesse. Lutsiferaasi ekspressioon süstekohtades langes 9 päeva pärast taustatasemele. Rottide kordusannuse toksilisuse uuring ei näidanud mingeid tõendeid maksakahjustuse kohta (punkt 2.4.4.3). BNT162b2 RNA komponendiga kodeeritud antigeeni biodistributioneerimine sõltub eeldatavasti LNP jaotusest ja esitatud tulemused peaksid esindama vaktsiini RNA platvormi, kuna LNP-formuleeritud lutsiferaasi kodeerival modRNA-l oli sama lipiidide koostis.
Seda väidet ei toeta aga ükski teave ja see on teaduslikult vastuvõetamatu. Tegelikult kujutavad uuringud, milles kasutatakse eeldatavasti inertset lutsiferaasi valku, tõenäoliselt “parimat” stsenaariumi. Isegi see mudelgeeniravim liigub kogu kehas ja kõnealune uuring näitab ka lutsiferaasi ekspressiooni põrnas ja maksas. See võib üsna tõenäoliselt halveneda, kui mRNA kodeerib piiki – ekspresseeritud naastude valgu põhjustatud vaskulaarse lekivus võib väga hästi suurendada geeniravimi nanoosakeste tungimist täiendavate elundite kudedesse, eriti ka ajusse [11–13].
Pfizeri väide ei ole mitte ainult teaduslikult ebaaus – nad kasutavad tõendite asemel testimata hüpoteesi -, vaid see väide on võti kogu petturliku “vaktsiiniplatvormi” heakskiitmiseks: Pfizer soovib FDA nõusolekul, et avalikkus ja meditsiinitöötajad usuksid, et kullersõiduk (LNP) on “toode”, samas kui tarnitav kandevõime on ebaoluline ja seda saab asendada meelevaldsete surrogaatidega. See on vastuolus kõigi varem kehtestatud regulatiivsete tavadega farmaatsiaalase teadus- ja arendustegevuse, teadusliku meetodi ja isegi terve mõistuse valdkonnas. See on sarnane sellele, et öelda, et toiduga koormatud veoauto ja lõhkeainega koormatud veoauto on sama asi!
Tabel 1: Pfizeri prekliinilise toksilisuse uuringute kokkuvõte. See tabel kuvatakse tabelina 2.4.4-1 FOIA dokumendi leheküljel 24 [3]. Kuigi viidi läbi mõned toksikoloogilised uuringud, oli üldine programm äärmiselt piiratud. Need uuringud on kokku võetud alltoodud tabelis 1, mis on võetud Pfizeri mittekliinilisest dokumendipaketist. Tabeli kohaselt oli rottidel kokku vaid kolm uuringut, millest ainult 2 olid GLP-ga ühilduvad kordusannuse toksilisuse uuringud ja üks kahest sisaldas toote erinevat versiooni (V8), mis erineb BNT162b2 (V9), kandidaat esitas litsentsi “optimeeritud koodonite olemasolu antigeeni ekspressiooni parandamiseks”.
Erinevate mRNA versioonide võrreldavuse kohta andmed puuduvad. Pfizer väidab lihtsalt, et muudatused on mõeldud “optimeerimiseks” ja neid “ei oodata”, et see mõjutaks ohutust.
Vaatamata tabeli joonealuses märkuses (a) esitatud väitele ei viidud kõiki kolme uuringut läbi kooskõlas heade laboritavadega. Wistar Hani rottide arengu- ja reproduktiivtoksilisuse (DART) uuring ei vastanud GLP-le (see on avaldatud dokumendi tekstis). Mitte-GLP reproduktiivtoksilisuse uuringut võib pidada ainult uurivaks. Lisaks ei ravitud uuringus osalenud isaseid rotte Pfizeri lõpptootega ja seega ei hinnatud geeniravi mõju meeste viljakusele. Nende uuringute tulemusi arutatakse vaid lühidalt mitmetähenduslikult sõnastatud kokkuvõtet, mis võib tähendada, et surmajuhtumeid ega kõrvalekaldeid ei tuvastatud või et need avastati, kuid uurijad pidasid neid geeniteraapiaga mitteseotuks. Neid väiteid ei ole võimalik iseseisvalt kontrollida, sest täielikku uuringuaruannet ei ole tehtud kättesaadavaks. Uuring kinnitas ka seda, et
antikehad (ja seega tõenäoliselt ka ogavalgud) liiguvad emalt järglastele – väga oluline detail, mida CDC reklaamides selle “vaktsiini” kohta kunagi ei mainitud kui rasedatele naistele “ohutut”.
Ainus toksikoloogiline uuring, mis viidi läbi nii geeniravimi kandidaadi õige versiooniga kui ka kooskõlas GLP-ga, oli kordusannuse toksilisuse uuring # 20GR142. Selle uuringu täielikku aruannet ei tehta kättesaadavaks. Tootja enda tulemuste kirjeldus näitab, et loomadel oli söögiisu kaotus ja kaalulangus, neil oli palavik, kliiniline patoloogia ja laboratoorsete parameetrite muutused, mis olid kooskõlas põletikuga, ning uuringu lõpetamise ajaks ei lahendatud kõiki muutusi. Ravitud loomadel olid suurenenud spleens (1,5 korda) ja lümfisõlmed. Täheldati patoloogilisi leide maksas, põrnas, luuüdis ja lümfisõlmedes, kuid neid ei kirjeldatud üksikasjalikult ja tootja loobus lihtsalt märkimisväärsest. Neid tulemusi ei ole võimalik iseseisvalt hinnata. Kuna nii tootja kui ka FDA võitlevad toksikoloogiliste andmete salajas hoidmise eest ja ei ole neid selles FOIA vastuses täielikult avalikustanud, võime ainult järeldada, et loomkatsete tulemused olid tõsised. Oleks olnud võimalik hinnata ogavalgu ekspressiooni (ja selle hilisemat mõju või puudumist) erinevates huvipakkuvates kudedes. Hiljutised histopatoloogilised uuringud geeniteraapiajärgsete surmade lahkamismaterjalide kohta näitavad selgelt, et ogavalgu ekspressiooni koos järgnevate elundikahjustustega saab hõlpsasti tuvastada ja uurida standardmeetoditega isegi mõni kuu pärast viimast süsti [14]. See oleks olnud veelgi lihtsam eksperimentaalses keskkonnas.
Pfizer tsiteerib uuringuid loomaliigi kohta, kes ei haigestu SARS-CoV-2-st, et väita, et “vaktsiinist põhjustatud haiguste täiustamine” puudub.
Võimalik haiguse suurenemine on teadaolev risk, mis on tuvastatud mitmetes varasemates loomkatsetes geeniteraapia ravimitega. Pfizer ja FDA olid sellest riskist selgelt teadlikud. Et “tõestada”, et see risk ei kehti nende mRNA geeniteraapia suhtes, viitas Pfizer reesusahvide immunogeensuse uuringule (VR-VTR-10671). Kuus looma said kaks geenisüsti 21-päevase vahega, samas kui kolmest ahvist koosnev kontrollrühm ei saanud geenisüsti. Inokuleeritud ahvid tekitasid mõõdetava antikehade vastuse ja viirusliku väljakutse korral tekitasid nad kopsudes palju madalama viiruse RNA taseme kui kontrollrühm. Dokumendipaketis rõhutatakse ka korduvalt, et selles väga väikeses uuringus “ei olnud tõendeid vaktsiinist põhjustatud haiguste suurenemise kohta”. Oluline on aga see, et ükski kummagi rühma ahvidest ei saanud kliiniliselt haigeks. Pfizer väidab seda selgesõnaliselt [3, lk 15] (rõhk lisatud):
Ühelgi vaidlustatud loomal ei ilmnenud olulisi haigusi, mis näitavad, et 2-4-aastane meeste reesusprobleemide mudel on peamiselt SARS-CoV-2 nakkusmudel, mitte COVID-19 haiguse mudel. Tundub, et Pfizeri ja FDA jaoks, kes neid “tõendeid” mudelis aktsepteeris on suurenenud haiguse puudumise tõestamiseks piisavad uuringud loomamudeli kohta, millel puudub haigus.
CDC, FDA ja Pfizer valetasid “süstimiskohas viibiva vaktsiini” kohta.
Joonis 1: Mudel mRNA vaktsiini levitamine pärast intramuskulaarset süsti rottidel [3, lk 55f]. MRNA kodeeris pigem lutsiferaraasi kui SARS-CoV-2 ogavalku, kuid lipiidide nanoosakestel oli sama keemiline koostis kui Pfizeri COVID-19 vaktsiinil.
Punktis 2.2 käsitletud “vaktsiini” biodistribution uuring näitab selgelt, et kasulik koormus – mis iganes see juhtub olema, lutsiferaasi asendusliige või kunagi testitud mRNA kodeerimine ogavalgu jaoks – satub vereringesse ja seda levitatakse üle kogu keha (joonis 1). Nagu graafikust nähtub, on neerupealistes, maksas, põrnas, munasarjades ja muudes elundites, nagu lümfisõlmed ja luuüdi, suured kogunemised, nagu allpool toodud tabel illustreerib. Tegelikult prognoosib üks pakendis sisalduvate rottidega tehtud uuringutest, et toode jõuab otse vereringesse ja hõlmab intravenoosset manustamisviisi. See uuring põhineb ka surrogaat mRNA-l, mitte sellel, mis kodeerib ogavalku. On põhjust muretseda nende leidude kliiniliste tagajärgede pärast. Kuna aga selle artikli keskmes on Pfizeri mittekliinilise programmi ulatus, mitte nende uuringute põhjalik ülevaade on tehud viide selle valdkonna teadusekspertide suurepärasele analüüsile [15]. Prekliinilises kontekstis tuleb märkida, et see uuring on puudulik: see ei iseloomusta täielikult nende kasulikku koormust kandvate LNP-de biodistributioneerimist. Uuring peatati, kui kontsentratsioonid mitmes elundis ikka veel kasvasid, mistõttu ei ole võimalik öelda, millised oleksid olnud nende elundite tegelikud maksimaalsed kontsentratsioonid. Ei tehtud ega planeeritud järeluuringuid, milles selgitatakse kogu jaotustsüklit, maksimaalset kontsentratsiooni, maksimaalset kontsentratsiooni, maksimaalset kontsentratsiooni ja kliirensi aega. Terapeutiliste ohutusmarginaalide kohta hinnanguid ei esitatud.
Üldiselt tundub mittekliiniline testimisprogramm kahetsusväärselt puudulik. Seda asjaolu täheldati selgelt Euroopa Ravimiameti (EMA) geeniteraapia Comirnaty BNT162b2 kokkuvõtlikus dokumendis. Retsensendid jagavad selget kinnitust [16, lk 45], et vaktsiinikandidaadiga BNT162b2 on tehtud traditsioonilisi farmakokineetilised või biodistributionistlikud uuringud.
Lisaks väidavad nad leheküljel 54, et mitmed kirjandusaruanded näitavad, et LNP-formuleeritud RNA-d võivad levida üsna mittespetsiifiliselt mitmele organile, nagu põrn, süda, neer, kops ja aju. Kooskõlas sellega näitavad äsja edastatud uuringu 185350 tulemused laiemat biodistribution mustrit.
Kuigi biodistribution uuring ei viidud läbi vastavalt tööstuse GLP standarditele, näitavad selle tulemused tugevalt, et lipiidide nanoosakesed mRNA-ga, mis kodeerivad ogavalgu koode, jõuavad vereringesse, ringlevad kogu kehas ja kogunevad seejärel mitmesugustesse elunditesse ja kudedesse. Kui selle tulemuseks on nendes elundites väljendatud ogavalk, stimuleerib see nii immuunsust kui ka põhjustab nende samade rakkude ründamist immuunsüsteemi poolt. Sellest tulenev “vaktsiini reogeensus” võib sarnaneda kliinilistele sümptomitele, mida täheldatakse muutuva raskusastmega autoimmuunsündroomidega, mis mõnel juhul on piisavalt tõsised, et põhjustada surma või püsivat puuet; seda järeldust toetab tõepoolest tugevalt eespool nimetatud lahkamisuuring [14].
Geeniteraapia kasutuselevõtuga kogu maailmas on neid täpseid kõrvaltoimeid teatatud tuhandetes vaktsiini kõrvaltoimete aruandlussüsteemides, kuid ükski rahvatervise agentuur ei ole veel seostanud seda eelnevalt kliiniliselt dokumenteeritud mehhanismi ja murettekitavaid praeguseid tervisenäitajate andmeid.
Pfizer jättis peamised ohutustestimise kategooriad üldse vahele
Veelgi selgitavam on see, mida Pfizer otsustas MITTE uurida, st kõiki ohutuse ja riski iseloomustamisega seotud farmakoloogia sektsioone. Täpsemalt on mittekliinilises dokumendipaketis märgitud [3]:
- BNT162b2 ei viidud läbi sekundaarseid farmakodünaamika ja ohutusfarmakoloogilisi uuringuid, kuna neid ei peeta WHO suunise (WHO, 2005) kohaselt vaktsiinide väljatöötamiseks vajalikuks;
- Mittekliinilisi uuringuid, milles hinnati farmakodünaamilisi ravimite koostoimeid BNT162b2-ga, ei viidud läbi, kuna üldiselt ei peeta neid vajalikuks nakkushaiguste vaktsiinitoodete väljatöötamise ja litsentsimise toetamiseks (WHO, 2005);
- Kantserogeensuse uuringuid BNT162b2-ga ei ole läbi viidud, kuna vaktsiinikonstruktsiooni komponendid on lipiidid ja RNA ning neil ei ole eeldatavasti kantserogeenset ega tumorežigeenset potentsiaali. Kantserogeensuse testimist ei peeta üldiselt vajalikuks nakkushaiguste vaktsiinitoodete väljatöötamise ja litsentsimise toetamiseks (WHO, 2005).
Vaatame üle, milliseid ohutusuuringuid Pfizer otsustas täielikult välja jätta.
Mis on ohutuse farmakoloogia?
Ohutusfarmakoloogia eesmärk on iseloomustada ravimi kahjulike mõjude farmakokineetilise/farmakodünaamilise (PK/PD) aspekte. Farmakodünaamika eesmärk on kirjeldada, kuidas ravim kehale toimib, samas kui farmakokineetika uurib, kuhu ravim läheb, kui kaua see seal püsib ja kuidas see kõrvaldatakse. Ohutusfarmakoloogia “tuumaku” hõlmab uuringuid, et teha kindlaks ravimi võimalik soovimatu mõju kesknärvi-, südame-veresoonkonna ja hingamisteede süsteemidele. See hõlmab ka täiendavaid teste, et hinnata teisi elundisüsteeme (maks, neerud, veri jne), kui olemas on nende süsteemide kahjustamise oht.
Mis on sekundaarsed farmakodünaamika uuringud?
Farmakoloogilise tegevuse uute ravimite hindamiste muudel eesmärkidel kui terapeutiliselt soovitud eesmärkidel nimetatakse sekundaarseks farmakodünaamikaks. Täiesti uudse bioloogilise ühendi klassi jaoks, millel on täiesti uudsed ja avalikustamata abiained1 on täiesti vastuvõetamatu jätta välja kogu toote või selle uudsete komponentide sekundaarse farmakodünaamika hindamine.
Mis on ravimite koostoime uuringud?
Ravimite koostoime uuringute eesmärk on hinnata uudse farmaatsiatoote koostoimest tulenevaid võimalikke kahjulikke mõjusid olemasolevate ravimitega, mida patsient võib võtta. Näiteks paneb selline samaaegne ravimi kasutamine lisakoormuse peamistele ravimit metaboliseerivatele organitele, eriti maksale.
Mis on genotoksilisuse ja kantserogeensuse uuringud?
Nende uuringute eesmärk on hinnata DNA ja sellega seotud rakuprotsesside võimaliku kahjustamise riski ning hinnata rakukahjustuste ja vähi moodustumise soodustamise riski. DNA/RNA-l põhinevatel uudsetel tehnoloogiatel on ilmne genotoksiline potentsiaal.
Üks lihtne geneetilise kahjustuse mehhanism on süstitud nukleiinhappe lisamine peremeesraku genoomi. See on hästi teada viirusvektoritega, nagu näiteks Johnson & Johnsoni ja AstraZeneca DNA uurimisravimites [17] kasutatavad adenoviirusest saadud vektorid, kuid seda on hiljuti näidatud ka Pfizeri mRNA geeniravi inimese maksarakkude reas [18]. Mehhanism on tõenäoliselt sama, mida varem näidati SARS-CoV-2 patogeenist saadud järjestuste genoomse sisestamise korral, st mRNA pöördtranskriptsioon DNA koopiasse raku retrotransposooni abil, millele järgneb selle DNA koopia kromosomaalne sisestamine [19]. Teine võimalik tee genotoksilisuseni on katioonsete lipiidide metaboolne aktiivsus, mis häirib mitokondriaalset hingamist ja põhjustab seeläbi reaktiivsete hapnikuliikide tootmist, mis võib DNA-d keemiliselt kahjustada [20–22].
Pfizeri mRNA geeniravimit ei testitud kunagi nende riskide välistamiseks – ei loomadel ega inimestel. Järgmine loogiline küsimus on: millist põhjendust kasutati kogu sellest farmakoloogilise ohutustesti kategooriast loobumiseks? Selles mainitakse, et Moderna viis läbi mõned esialgsed genotoksilisuse uuringud oma mRNA geeniravimiga, mis on väga sarnane Pfizeri geeniravimiga. Nendes uuringutes kasutati erütrotsüütide mikrotuuma analüüsi. Niinimetatud mikrotuuma on kromosoomifragment, mis
tekkis kromosoomikahjustuse [23,24] tagajärjel ja jäi seejärel tsütoplasmasse maha, kui põhituum välja saadeti. Testi, mis loendab selliste mikrotuumadega punaste vereliblede arvu, kasutatakse laialdaselt genotoksilisuse hindamiseks in vivo [24]. Euroopa Ravimiameti hindamisaruanne võtab kokku ja kommenteerib järgmist [25]:
Teine GLP-ga ühilduv in vivo mikrotuuma uuring rottidega viidi läbi mRNA-1706-ga SM-102 sisaldavates lipiidide nanoosakestes IV manustamise abil. Selles uuringus teatati statistiliselt olulisest mikrotuumaga erütrotsüütide suurenemisest mõlemas soos. … Rottidel läbi viidud toksikoloogilistes uuringutes täheldati mitmesuguseid mittegerktoksakaalseid mõjusid, mis võivad mõjutada mikronukleeritud erütrotsüütide suurenemist selles liigis: hüpertermia, erütropoeesi häired … ja põrnapõletik, mis võib mõjutada mikronukleated rakkude kliirensit verest.
Teisisõnu, positiivset genotoksilisuse signaali süüdistati spekulatiivselt muudel võimalikel põhjustel, ilma et selle olulise küsimuse otsustamiseks oleks tegelikult läbi viidud eksperimentaalseid järeluuringuid. Geeniravimi põhjustatud põrnapõletiku kasutamine geeniravimist põhjustatud genotoksilisuse selgitamiseks võtab kindlasti kooki.
Pfizer kasutas rutiinsete ohutustestide vältimiseks regulatiivsete suuniste ebaausat ja omakasupüüdlikku tõlgendamist
SARS-CoV-2 ogavalgu puhul oli enne geeniteraapia kasutuselevõttu dokumenteeritud arvukalt suurte elundisüsteemide vigastamise mehhanisme [11,26–28] ning varasemad jõupingutused algse SARS-viiruse vastu vaktsiinide väljatöötamiseks olid ebaõnnestunud antikehadest sõltuva täiustuse tõttu, mis põhjustas vaktsineeritud loomade halvema olukorra halvema olukorra kui vaktsineerimata kontroll viirusliku väljakutse korral [29] 30]. Seega oli rohkesti põhjust muretseda Pfizeri mRNA-põhise geeniravimi ohutuse pärast, mis kasutaks antigeenina ka ogavalku. Kuid Pfizer väitis FDA-le, et ohutusfarmakoloogia, sekundaarsed farmakodünaamilised, genotoksilised või kantserogeensuse uuringud ei ole nende toote jaoks vajalikud, ja selle väite põhjenduseks viitas Pfizer Maailma Terviseorganisatsiooni vaktsiinide väljatöötamise suunistele alates 2005. Aastast. Pfizeri toode klassifitseeriti vaktsiiniks ümber alles 2020. aastal. Enne seda oleks see liigitatud geeniteraapiaks; seega ei oleks seda 2005. aastal, kui WHO suunised kirjutati, peetud vaktsiiniks. Lisaks ei prognoositud WHO 2005. aasta soovitustes geeniteraapia platvormide kasutamist vaktsiinide jaoks. Lisaks on FDA ja teiste reguleerivate asutuste kohustus kogu maailmas reguleerida meditsiinitoodete lubamist ja litsentsimist. WHO-l seda volitust ei ole, sest ta on ainult nõuandev ja koordineeriv valitsusväline organ Ameerika Ühendriikides.
Mida WHO 2005. aasta soovitused tegelikult näitavad?
WHO vaktsiinide mittekliinilise hindamise suunistes [31] märgitakse, et farmakokineetika uuringuid tavaliselt ei vajata, vaid neid tuleks kaaluda iga juhtumi puhul eraldi (§ 4.2.6) ning toksilisuse uuringuid tuleks läbi viia iga kord, kui kasutatakse uusi abiaineid (ja säilitusaineid), mille kohta toksikoloogilisi andmeid ei ole (punkt 5.2).
Ohutusfarmakoloogiat käsitletakse punktis 4.2.4, milles on märgitud:
Ohutusfarmakoloogia eesmärk on uurida kandidaatvaktsiini mõju elutähtsatele funktsioonidele. Kui mittekliiniliste ja/või inimeste kliiniliste uuringute andmed näitavad, et vaktsiin … võivad mõjutada füsioloogilisi funktsioone (nt kesknärvisüsteem, hingamisteede, südame-veresoonkonna ja neerufunktsioonid), välja arvatud immuunsüsteemi funktsioone, tuleks toksilisuse hindamisse lisada ohutusfarmakoloogilised uuringud. Kasulikku teavet selle teema kohta leiate inimravimite ohutuse farmakoloogia uuringute suuniste märkusest.
Seega on selge, et WHO suunised näitavad vajadust ohutuse farmakoloogiliste uuringute järele sellistel juhtudel nagu SARS-CoV-2 ogavalk, millel on palju dokumenteeritud ebasoovitavaid mõjusid.
Nii FDA kui ka Pfizer teadsid ravimite geeniteraapia klassiga seotud peamistest toksilisustest
On selge, et nii tootja kui ka reguleeriv asutus mõistsid geenipõhiste ravimite võimalikke ohte ega saa seetõttu väita, et neil puuduvad ennetavad teadmised nende riskide kohta. See viitab tahtlikule pettusele ja kokkumängule Pfizeri ja reguleerivate asutuste vahel, et suruda see testimata ohtlik toode turule.
Uuritavate raku- ja geeniteraapia toodete, sealhulgas terapeutiliste geeniravimite uurimiseks on olemas mitu FDA juhenddokumenti [2,32–35]. Need juhenddokumendid sisaldavad regulatiivset mõtlemist, mis selgelt prognoosib paljusid riske selle tooteklassiga. Täpsemalt on 2013. aasta mittekliiniliste uuringute juhenddokumendis [32] märgitud, et:
In vitro uuringute kasutamist julgustatakse tungivalt uuritava CGT [raku- ja geeniteraapia] toote võimalike ohutusprobleemide ja MOA [toimemehhanismi] tuvastamiseks. Kuid ainuüksi sellest testimisest ei piisa, et usaldusväärselt prognoosida toote füsioloogilise ja funktsionaalse integreerimise tulemusi pärast in vivo manustamist. Sellest tulenevalt peaks prekliiniline testimisprogramm sisaldama järkjärgulist, mitmefaktorilist lähenemisviisi, et saavutada arusaam uuritava CGT-toote bioloogilisest usutavusest kavandatud patsiendipopulatsioonis. In vivo prekliiniliste katsete puhul soodustatakse haiguste/vigastuste loommudelite kasutamist, kuna sellised uuringud võimaldavad iseloomustada sellest tulenevaid morfoloogilisi muutusi koos jälgitavate funktsionaalsete/käitumuslike muutustega.
FDA juhenddokument 2015. aasta varajase faasi kliiniliste uuringute programmi kohta [2] on ulatuslik ja hoiatab tõsiste teadaolevate riskide eest, mis tulenevad varasematest kogemustest geeniteraapiatega:
- mitme organi puudulikkus ja surm,
- kasvajate ja vähivormide esilekutsumine,
- hilise algusega T-raku leukeemia,
- kontrollimatult pikaajaline geeniekspressioon isegi pärast ühekordset manustamist,
- autoimmuunsus,
- peremeesrakugeenide muutunud ekspressioon,
- toote migratsioon soovimatutesse elundisüsteemidesse ja transgeensete viirusosakeste kadumine, mida saab teistele inimestele edasi anda.
Samuti suunistes märgitakse, et geeniteraapia klassiga seotud riskid võivad olla täiesti uudsed ja neid ei saa tuletada teiste ravimiklasside varasemast ajaloost. Teisisõnu, see klass on ainulaadselt riskantne ja nõuab ulatuslikku ja ranget ohutustestide programmi. Nende potentsiaalselt raskete toksiliste mõjude tõttu ei soovita FDA suunised üldiselt selliseid uuringuid tervetel vabatahtlikel läbi viia.
Tuleb märkida, et enne 2020. aastat töötati välja kõik geeniteraapiast saadud tooted äärmiselt raskete, sageli surmaga lõppevate haiguste, nagu surmaga lõppev vähk ja Huntingtoni tõbi, jaoks. Selliseid ravimeid ei saanud isegi tervetel inimestel testida, veel vähem välja kirjutada igale planeedi inimesele profülaktiliseks raviks ja palju vähem sundida igale inimesele, olenemata nõusolekust.
Pfizeri mittekliinilises dokumendis märgitakse, et ettevõte kaalus FDA suuniseid COVID-19 vaktsiinide väljatöötamise kohta [33]. Siiski ei ole selge, et seda dokumenti tegelikult kaaluti, sest Pfizeri mittekliinilistes hindamistes ei rakendatud ühtegi selle soovitust. Samuti peame küsima, miks mittekliinilise testimisprogrammi kavandamise aluseks kasutati WHO soovitusi 2005. aastast, mitte FDA tööstuse juhenddokumenti alates 2020. Aastast.
Täpsemalt on FDA juhistes selgelt öeldud, et:
COVID-19 vaktsiinikandidaadi puhul, mis koosneb uudsest tooteliigist ja mille kohta puuduvad varasemad mittekliinilised ja kliinilised andmed, on enne FIH kliiniliste uuringute 21 CFR 312.23(a)[8] jätkamist vaja mittekliinilisi ohutusuuringuid.
FDA juhised väljendavad konkreetselt muret “vaktsiiniga” seotud täiustatud hingamisteede haiguse pärast ja vajadust iseloomustada ja välistada see risk uudse “vaktsiinitootega”:
Loomade mudelite uuringute andmed, mida manustati teatavatele vaktsiinikonstruktsioonidele teiste koronaviiruste vastu (SARS-CoV ja MERS-CoV), on tekitanud muret COVID-19 geeniteraapia seotud täiustatud hingamisteede haiguste (ERD) teoreetilise riski pärast. Nendes uuringutes manustati loommudelitele vaktsiinikonstruktsioone teiste koronaviiruste vastu ja seejärel vaidlustati vastav metatüübi viirus. Need uuringud on näidanud tõendeid immunopatoloogiliste kopsureaktsioonide kohta, mis on iseloomulikud Th-2 tüüpi ülitundlikkusele, mis on sarnane ERD-ga, mida kirjeldatakse imikutel ja loomadel, kellele manustati formaliini inaktiveeritud hingamisteede süntsüütilise viiruse (RSV) vaktsiini ja mis hiljem vaidlustati RSV viirusega loodusliku kokkupuute tõttu või laboris vastavalt (refs. 4-9). Geeniravimi kandidaate tuleks hinnata nende uuringute valguses.
Arvestades seda teadaolevat potentsiaali antikehadest sõltuvaks haiguse parandamiseks (ADE), on veelgi mõistatuslikum, et Pfizer otsustas neid juhiseid eirata ja FDA otsustas lasta neil sellest pääseda.
Üks lõik juhenddokumendist, milles kirjeldatakse tingimusi, mille korral võib mittekliinilistest ohutusuuringutest loobuda, pälvis minu tähelepanu:
Mõnel juhul ei pruugi olla vajalik teha mittekliinilisi ohutusuuringuid enne FIH kliinilisi uuringuid, sest piisav teave toote ohutuse iseloomustamiseks võib olla kättesaadav muudest allikatest. Näiteks kui COVID-19 geeniteraapia ravimi kandidaat on valmistatud platvormitehnoloogia abil, mida kasutatakse litsentseeritud vaktsiini või muude varem uuritud uuritavate vaktsiinide valmistamiseks ja mida on piisavalt iseloomustatud, võib olla võimalik kasutada toksikoloogilisi andmeid (nt kordusannuste toksilisuse uuringute andmed, biodistribution uuringud) ja kliinilisi andmeid, mis on kogutud teiste toodetega, mis kasutavad sama platvormi, et toetada SELLE COVID-19 geeniravimi kandidaadi FIH kliinilisi uuringuid. Geeniravimite tootjad peaksid järeldused kokku võtma ja esitama põhjenduse, kui kaaluvad nende andmete kasutamist mittekliiniliste ohutusuuringute läbiviimise asemel.
/…/ Valitsusasutused valetavad pidevalt, esitavad andmeid valesti, suruvad maha eriarvamusi ja avavad viimastel aastatel teadusliku arutelu. /…/ Kas see lõik on lisatud selleks, et anda Pfizerile ja Modernale ohutustestide tulevik, väites, et nende tooted on “heakskiidetud ohutute toodete” derivaadid, püstitades samal ajal regulatiivse barjääri teistele tootjatele, kes sooviksid kujundada teistsuguse Covid-19 vaktsiini?
Üldiselt põhjustas Pfizeri ebaaus tõlgendamine suunistest ja kohaldatavate eeskirjade kirsside valimine kõigi rutiinsete ohutushinnangute jultunud eiramise. On vastuvõetamatu, et ravimitootja ei uuri oma toodet, et see võib kahjustada suuri elundisüsteeme, või asendada toode asendusemaduse või muu versiooniga, väita teoreetilist võrreldavust ja seejärel väita, et suuri inimorganite süsteeme ei ohustata. Kahju tõendamata jätmine ei ole tõend kahju puudumise kohta!
FDA kui tööstuse reguleeriva asutuse volitused nõuavad, et agentuur küsitleks ja kontrolliks sellist hoolimatut ohutustestide eiramist. Aus reguleeriv asutus oleks seadnud kahtluse alla tootja väite, et peamised ohutusuuringute kategooriad ei olnud nende toote suhtes kohaldatavad. Seda ei saa seletada ebakompetentsusega. FDA-s töötavad kvalifitseeritud ja kogenud farmakoloogia ja toksikoloogia spetsialistid. Praegu, kui igas rahvatervise andmebaasis koguneb kiiresti miljoneid kõrvaltoimete aruandeid, ei saa FDA, NIH, CDC, Pfizer ega teised tootjad väita, et nad ei tea neid küsimusi. Tuleb tõstatada nii tootjate kui ka reguleerivate asutuste pettuse ja tahtliku hooletuse küsimus.
Märkused:
Abiained on koostisosad, mis on formuleeritud ravimi lõpptootesse tarnimise, stabiliseerimise või tootmise eesmärgil.
Mis on lahendus?
Ära vaktsineeri! Inimene on loodud elama loodusega kooskõlas ja inimese tervise eest hoolitseb loodus, mitte laboratoorium. Ära toeta naftameditsiini, vaid toeta inimesi, kes loovad uut loodusega kooskõlas ja harmoonias ühiskonda. TOETA
Viited
1. Anonüümne, (2022) Juhised, vastavus ja regulatiivne teave (bioloogia).
2. Anonüümne, (2015) Kaalutlused raku- ja geeniteraapia toodete varajase faasi kliiniliste uuringute kavandamiseks: tööstuse juhised.
3. Anonüümne, (2022) FDA andmed, mis on seotud Pfizeri COVID-19 vaktsiini mittekliiniliste uuringutega, mis on avaldatud FOIA taotluse kohaselt 2021-4389.
4. Anonüümne, (2022) Kombineeritud toodete eelturuteede põhimõtted: juhised tööstusele ja FDA töötajatele.
5. Fink, D. (2020) FDA kiri BioNTechile, andes kiire nimetuse nende BNT162b1 ja BNT162b2 vaktsiinidele.
6. BioNTech, (2020) Uurija brošüür BNT162/PF-07302048.
7. Mulligan, M.J. et al. (2020) COVID-19 RNA vaktsiini BNT162b1 I/II faasi uuring täiskasvanutel. Loodus 586:589-593
8. FDA ( 2021) uurib raku- või geeniteraapia toote mitut versiooni varajase faasi kliinilises uuringus.
9. Valitsus, U. (2022) FDA määrus: mittekliiniliste laboratoorsete uuringute hea laboripraktika.
10. Patel, S. et al. (2020) Lipiidide nanoosakeste looduslikult esinevad kolesterooli analoogid indutseerivad polümorfset kuju ja suurendavad mRNA rakusisest manustamist. Nat. Kommuun 11:983
11. Buzhdygan, T.P. et al. (2020) SARS-CoV-2 ogavalk muudab barjäärifunktsiooni inimese vere-aju barjääri barjääri 2D staatilistes ja 3D mikrofluidsetes in vitro mudelites. Neurobiol Dis 146:105131
12. Raghavan, S. et al. (2021) SARS-CoV-2 Spike Valk indutseerib endoteeli barjääri terviklikkuse säilitavate ristmike valkude lagunemist. Frontiers Cardiovasc Med 8 (eeltrükk)
13. Kakarla, V. et al. (2021) Sars-CoV-2 põhjustatud aju endobraalse endoteelipaatia ja insuldi patofüsioloogilised mehhanismid. J. Cereb. Verevoolu metabaat. 41:1179-1192
14. Bhakdi, S. ja Burkhardt, A. (2021) COVID-vaktsiinide kohta: miks nad ei saa töötada, ja ümberlükkamatud tõendid nende põhjusliku rolli kohta surmade korral pärast vaktsineerimist.
15. Palmer, M. ja Bhakdi, S. (2021) Pfizeri mRNA vaktsiin: farmakokineetika ja toksilisus.
16. Anonüümne, (2021) EMA hindamisaruanne: Comirnaty.
17. Doerfler, W. (2021) Adenoviiruse vektor DNA- ja SARS-CoV-2 mRNA-põhised Covid-19 vaktsiinid: võimalik integreerimine inimese genoomi – kas adenoviiruse geenid väljenduvad vektorpõhistes vaktsiinides?. Virus Res. 302:198466
18. Alden, M. et al. (2022) Pfizeri BioNTech COVID-19 mRNA vaktsiini BNT162b2 in vitro in in vitro in inimese maksarakkude liinil. Aktuaalsed küsimused molekulaarbioloogias 44:1115-1126
19. Zhang, L. et al. (2021) Pöördtranskribeeritud SARS-CoV-2 RNA võib integreeruda kultiveeritud inimrakkude genoomi ja seda saab väljendada patsiendi tuletatud kudedes. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 118 (eeltrükk)
20. Knudsen, K.B. et al. (2015) Katioonsete mitsellide ja liposoomide in vivo toksilisus. Nanomeditsiin 11:467-77
21. Lv, H. et al. (2006) Katioonsete lipiidide ja katioonsete polümeeride toksilisus geeniedastuses. J. Kontroll. Väljalase 114:100-9
22. Yun, C. et al. (2016) Lastivabad nanoosakesed, mis sisaldavad katioonseid lipiide, indutseerivad hepG2 rakkudes reaktiivseid hapnikuliike ja rakusurma. Biol. Pharm. Bull. 39:1338-46
23. Heddle, J.A. jt. (1983) Mikrotuumade induktsioon genotoksilisuse mõõdupuuna. USA keskkonnakaitseagentuuri Gene-Tox programmi aruanne. Mutat. Res. 123:61-118
24. Sommer, S. et al. (2020) Micronukleus Assay: Tehnika tase ja tulevikusuunad. Int. J. Mol. Sci. 21 (eeltrükk)
25. Anonüümne, (2021) EMA hindamisaruanne: COVID-19 Vaccine Moderna.
26. Seneff, S. ja Nigh, G. 0) hullem kui haigus? Covid-19-vastaste mRNA vaktsiinide võimalike soovimatute tagajärgede ülevaatamine. 2:38-79
27. Suzuki, Y.J. jt. (2021) SARS-CoV-2 spike valgu vahendatud rakkude signalisatsiooni kopsu vaskulaarsetes rakkudes. Vascul. Pharmacol. 137:106823
28. Lee, W.S. et al. (2020) Antikehadest sõltuv täiustus ning SARS-CoV-2 vaktsiinid ja ravimeetodid. Nat. Microbiol. 5:1185-1191
29. Du, L. et al. (2009) SARS-CoV ogavalk – vaktsiini ja terapeutilise arengu sihtmärk. Nat. Rev. Microbiol. 7:226-36
30. Tseng, C. et al. (2012) Immuniseerimine SARS-i koroonaviiruse vaktsiinidega viib kopsu immunopatoloogiani SARS-viiruse väljakutsel. PLoS Üks 7:e35421
31. Anonüümne, (2005) WHO suunised vaktsiinide mittekliinilise hindamise kohta, lisa 1, TRS nr 927.
32. Anonüümne, (2013) Uurivate raku- ja geeniteraapia toodete prekliiniline hindamine.
33. Anonüümne, (2020) Vaktsiinide väljatöötamine ja litsentsimine COVID-19 ennetamiseks.
34. Anonüümne, (2021) raku- või geeniteraapia toote mitme versiooni uurimine varajase faasi kliinilises uuringus.
35. Anonüümne, (2022) Inimese geeniteraapia tooted, mis sisaldavad inimese genoomi redigeerimist.
Teadusettekande esmaallikas: Kas Pfizer tegi prekliinilistes uuringutes oma Covid-19 mRNA vaktsiini jaoks piisava ohutustesti? Tõendid teadus- ja regulatiivpettuste kohta – COVID-eetika arstid (doctors4covidethics.org), avaldatud 10.06.2022 (viimati vaadatud 23.07.2022). Esmaallikas kasutatud ravimite liigituse faktilisi asjaolusid arvestades on tõlkes mRNA vaktsiini liigituse asemel liigitust mRNA geeniteraapia / geeniravimid.
Pfizer ja vaktsiinide teemal uudislood:
Kui see artikkel Sind kõnetas, on Sul võimalik liituda uudiskirjaga ja toetada meie tegevust.
Toeta meie tegevust
Liitu uudiskirjaga
